Powstał staraniem Tow. Dobroczynności, zastępując śródmiejski szpital św. Łazarza. Usytuowany został na Przedmieściu Lubelskim w otoczeniu lip, brzóz i świerków, wg proj. Władysława Sienickiego. Kamień węgielny położono 18 V 1886, poświęcony został szpital 3 XI 1886, po czym przyjęto 5 chorych mężczyzn i 5 kobiet. Z 12 sal - 8 zajmowali chorzy, i mogły pomieścić nawet do 50 osób. Pierwszym lekarzem został Witold Jarnuszkiewicz, następnie lekarzem gł. Wasilij Bykow. Pierwszym dyrektorem został dr Henryk Krzyczkowski (1888-1915).
Początkowo był szpitalem miejskim, od 1919 powiatowym, Z końcem XIX w. było 2 lekarzy, felczer, intendent i 2 prawosławne siostry miłosierdzia (zgromadzenie św. Elżbiety w Warszawie), mając pod opieką oddział wewnętrzny, chirurgiczny i weneryczny, oraz 5 pielęgniarzy, kucharka, 3 służące i praczka. W 1911 był tylko jeden lekarz i felczer. 1 I 1915 przebywało w nim 67 chorych. W 1917 leczyło się 649 chorych (36 miejsc), w tym 220 z Zamościa (58 chrześcijan i 162 Żydów), 1919 - 890, 1920 - 1215, 1921 - 988.
W 1927 skorzystało ze szpitala 1281 pacjentów (głównie w oddziałach chirurgicznym i wewnętrznym po ok. 400, położniczym ponad 300), przeprowadzono m.in. operacje nowotworów (6), amputacji ręki (6), wyrostka (7) i usunięcia ciąży (183). Najczęstszymi zabiegami operacyjnymi, obok nacięć ropnych, były przerywania ciąży i poronienia, w 1929 - 62 i 153, 1930 - 84 i 254, 1931 - 100 i 138 (na 1120 wszystkich zabiegów). W 1934 był oddział chirurgiczny (30 łóżek), wewnętrzny (20), położniczy (10) i ginekologiczny (15). W 1939 wydzielono chirurgię (w po wojnie w nowym budynku), leczono wówczas 2616 osób (133 zmarły), wykonano m.in. 1909 prześwietleń i 940 zdjęć.
Stopniowo rozrastał się w 1922 nadbudowano część środkową budynku głównego, 1935-40 wzniesiono gmach chirurgii, w 1942 powstał drugi pawilon (65 łóżek, użytkowany wyłącznie przez Niemców), w 1943 powstał drewniany barak dla zakaźnych (budowę rozpoczęto w 1937, wcześniej 60 łóżek pałacu), użytkowany do 1971 jako oddział gruźliczy i zakaźny. Miejsca: 1911 - 64, 1917-21 - 60, 1934 - 75 (chirurgia 30, wewnętrzny 20, położniczy 10, ginekologiczny 14).
Zatrudnienie: 1923 - 19 osób, 1939 - 28, Lekarze: 1923 - 2, 1939 - 5, pielęgniarki: 1939 - 18. Długoletnim dyrektorem szpitala był Bolesław Bogucki (1926-46, przedtem kierował szpitalem jako I-szy lekarz). W XI 1942 okupant kazał powypisywać chorych Polaków, z czasem cofnięto ten zakaz. Ustanowił też dyrektorem starego niemieckiego chirurga ur. w Petersburgu i długo w Rosji mieszkający. Szpital po II wojnie światowej - szpital miejski, też Lekarze.

 * Po cudownym ocaleniu cara z katastrofy kolejowej w 1888, magistrat wyasygnował 400 rb. na trzymanie szpitala, który nosił imię cesarskiego patrona.
 * Z opisu B. Sawy - Gł. budynek ogrzewało 21 holenderskich pieców kaflowych, oświetlało 11 lamp wiszących oraz 5 świeczników miedzianych i drewnianych, były cynowe umywalki oraz miedziane blaszane i drewniane wanny, słomiane, ew. wypełnione sianem sienniki.
 * W 1893 w księdze inwentarzowej znajdowały się irygatory, krzesło do badania kobiet wenerycznych, maska do narkozy, sonda żołądkowa, strzykawka maciczna, lustro maciczne, hak do porodu, klucz zębowy, szczypce do wyrywania zębów, szczypce do języka, stół do sekcji zwłok.
 * T. Onyszkiewicz o szpitalu zastanym w 1938 - W jednym budynku mieściło się położnictwo, chirurgia, oddział dziecięcy i wewnętrzny - wszystko pomieszane. Było tak, że na jednej sali leżało dziecko z dyfterytem, zapalaniem opon mózgowych i szkarlatyną. Na parterze na przeciw siebie dwie sale opatrunkowe, "czysta" i "ropna". Sala operacyjna, mała klitka, opalana piecem węglowym, bez wentylacji, klimatyzacji, korytarz nie opalany. Do tego brak dbałości o antyseptykę i higienę i to wtedy gdy nie było antybiotyków.
 * O otwarciu szpitala przez Niemców w 1943 w polskojęzycznej gazecie - Idyllicznie położony wśród , lśniące od czystości, starannie oddzielone od siebie oddziały dla wszystkich chorób zakaźnych, jak tyfusu, czerwonki cholery, gruźlicy i.t.d. W jasnych salach szpitalnych stoją śnieżno-białe łóżka, dalej nowoczesne sale operacyjne, łazienki z higienicznymi , emaliowanymi wannami i długi taras dla odpoczynku, umieszczony po południowej stronie budynku.
W VI 1941 po napaści na ZSRR, Niemcy zaczęli zwozić ciężarówkami rannych żołnierzy radzieckich, wyładowując ich na trawnikach przed szpitalem. Było ich ok. 200. Ulokowano ich gdzie się tylko dało. Dzięki ofiarnej pomocy lekarzy, wszystkich studentów medycyny, wielu rannych odało się uratować. Po wyleczeniu zabierano ich do obozu, dlatego zaczęto ułatwiać im ucieczkę. (T. Onyszkiewicz).