Oddział powstał w 1919. Szczególne zasługi poniósł w 1939, ściśle współpracując z dowództwem Centrum Szpitalnego "Zamość" ujmując w formy organizacyjne pomoc społeczeństwa świadczoną na rzecz rannych, zajmując się dostarczeniem łóżek, sienników, materacy, bielizny i pościeli, organizując specjalną zbiórkę wśród miejscowego społeczeństwa. Z 237 personelu żeńskiego - 117 było ochotniczkami PCK. W skład zarządu Powiatowego Oddziału PCK wchodzili wówczas: Teresa Śliwowska profesorka gimnazjum - prezes, Bolesław Bajankiewicz - wiceprezes, Feliks Czekierda - skarbnik oraz Stanisław Służewski i Stanisław Świboda. W pracach zarządu PCK aktywnie uczestniczyli także rejent Henryk Rosiński oraz kpt. Jan Śliwiński z 9 p.p.leg.
PCK w Zamościu wsparł w 1940 działania Polskiej Pomocy Zimowej (osobne hasła) w niesieniu pomocy wysiedlonym (lokal, wsparcie, magazyn w budynku PCK, ponadto oddał dla wysiedleńców swoje domy noclegowe z pełnym wyposażeniem, zorganizował kuchnie polowe, a pracownicy PCK rozdawali suchy prowiant, później objął też wysiedlonych bezpłatną opieką lekarską  i dostarczał im środki lecznicze.
W 1944 zatrudniał 9 osób, m.in. starokatolika, metodystę i starozakonnego. Oddział powiatowy mieścił się do 1956 na ul. Orlicz-Dreszera 14 (na piętrze biuro i świetlica do szkoleń sanitarnych dla zakładów pracy, na parterze szkoła pielęgniarska, na poddaszu mieszkania), później przy ul. Żeromskiego, ob. ul. Św. Piątka. Do 1950 podstawą działalności była pomoc charytatywna, potem m.in. szkolenie kadr dla samoobrony. W 1963 oddział przy ul. Krysińskiego punkt opieki dla starszych i chorych. Pierwszym prezesem OP był Jerzy Lewiński (1944-49), później Henryk Szymański, Mieczysława Czubaszek, Marian Blomkwist, potem przez wiele lat Henryk Kossowski, a do znanych działaczy  należeli m.in. F. Skarżyński, M. Franczak, B. Włodarczyk, T. Ludas.
W 1976 powołano Zarząd Wojewódzki, następnie Zarząd Okręgu, ob. Zarząd Rejonowy - prezesem od 1994 Jerzy Liberadzki. W 2009 55 sióstr pogotowia PCK udzielało pomocy 210 chorym, szkolono, opiekowano się dziećmi z rodzin ubogich, organizowano m.in. wigilię dla ubogich.