Powstał w 1580, zastępując mały kościółek o tym wezwaniu z czasów przedzamojskich (Kościół p.w. św. Krzyża I). Zlokalizowany został w centrum Przedmieścia Lwowskiego, poświęcony 16 IV 1581. Był równie skromny, drewniany, lecz trochę większy od poprzedniego. Nakryty kopułką, z dzwonnicą obok, miał w 1602 trzy ołtarze wewnątrz, tabernakulum, zakrystię. W 1585 lwowski rzeźbiarz Henryk Horst wykonał figury drewniane: Ukrzyżowania i Zmartwychwstania. Otwarto przy nim szkołę prowadzoną przez ks. Jana Herbesta oraz szpital. Z materiału uzyskanego z rozbiórki zameczku skokowskiego wystawiono dom kapłanów (1583). Przy kościele mieszkało jeszcze 1-2 księży, bakałarz, kantor z Krakowa, dzwonnik, kucharka. Złożone były tam relikwie i inne ciekawości dla późniejszej Kolegiaty.
W 1584 erygowano parafię (do 1600), po czym kościół oddano franciszkanom, którzy opiekowali się nim nawet po osiedleniu w murach miasta. Odnawiany był w 1667, w intencji tej 3 V mszę solenną odprawiono. Ponieważ Stanisław Koniecpolski nie wpuścił do twierdzy, w kościele tym w obecności Jana Sobieskiego odebrana została w IV 1674 przysięga od od nowego ordynata Marcina Zamoyskiego.
W 1704 poważnie uszkodzony, czy być może całkowicie spalony, kościół odbudowano. Na przeciwko wybudowano nowy szpital (1709) i utworzono prepozyturę (1710, fund. 3 tys. zł  infułat W. Sikorski) dla ks. T. Olszówki opiekującego się 2 szpitalikami, w tym nowym na przeciwko kościoła. W 1714 miał być już opuszczony przez zakonników. W następnych latach, również vis a vis stanął kościół MB Loretańskiej), na rzecz którego utracił funkcję kościoła szpitalnego oraz osobnego kapłana. Wobec toczącego sporu, w 1780 biskup ogłosił, iż jest własnością Kolegiaty, lecz dalej mają go utrzymywać franciszkanie. Przestał istnieć w początkach XIX w. W 1998 w wykopie ciepłowniczym odkryto pozostałości jego fundamentów, ceglaną posadzkę i pozostałości sklepionej krypty, wewnątrz miał ok. 10 m szer. i ok. 20 m długości.

 *  Na Planie Brauna we wsch. części miasta, obok kościoła ormiańskiego widoczny jest kościółek św. Krzyża. Tę zagadkową lokalizację tłumaczy hipoteza dr B. Sawy o planie powstałym w 1579 w oparciu o Malowanie Moranda, gdy takie umiejscowienie, po przeniesieniu ze Skokówki, było wtedy rozważane.
* W 1596 relikwie i inne ciekawości złożone były w starym kościele, gdyż a nowym jeszcze nie odprawiano jeszcze nabożeństwa (Pamiątki tyczące się panowania Zygmunta III)