Był młodszym synem ordynata Michała Zdzisława i Anny z Działyńskich, tym samym wyłączonym z dziedziczenia ordynacji. Dzięki ciotce odbył studia zagraniczne. Wystąpił przeciwko bratu - ordynatowi Tomaszowi Antoniemu, zarzucając mu nieudolność i zaniedbanie ordynacji. W 1751 na czele 500 hajduków i pułku dragonów zmusił do poddania łamiącą statuty matkę młodocianego ordynata, a po jego bezpotomnej śmierci w 1767 został kolejnym ordynatem z nowej linii Zamoyskich. Dokonał szeregu reform gospodarczych, m.in. powołał Radę Ekonomiczną dóbr, pomagał rzemieślnikom i kupcom. Ambitne plany zostały zahamowane w wyniku sytuacji politycznej (konfederacja, rozbiór Polski). Był lojalny wobec króla, lecz go nie lubił (ożeniony z Ludwiką Poniatowską, był szwagrem Stanisława Augusta), rozpowiadając, że Poniatowscy ozłocili się spowinowaceniem z rodem Zamoyskich. Przebywając w czasie działań wojennych w Tulczyku na Węgrzech pertraktował z konfederatami, zyskując ostatecznie gwarancje neutralności twierdzy. Posłował kilkakrotnie do Sejmu, odznaczony Orderem Orła Białego, w 1770 został wojewodą podolskim. Gdy przyjął od cesarza tytuł tajnego konsyliarza stanu (1774), a następnie przywilej na hrabiostwo (1780), stracił znacznie na popularności wśród szlachty.
Jego zbliżenie do Wiednia miało na celu ratowanie podzielonej ordynacji, obarczonej podwójnymi podatkami i jeszcze bardziej podupadłej (wspomagał ją dochodami z dziedzicznych dóbr poza ordynackich). Mimo "łask" dworu austriackiego, zlikwidowano garnizon ordynacki, zamknięto Akademię i szereg instytucji kościelnych. W 1773 gościł w Zamościu cesarza Józefa II.
Pozostawił po sobie wiele śladów działalności, szczególnie energicznej w zakresie inwestycji i chyba od czasów Hetmana nie wydawano tak szczodrze z kasy ordynackiej. Zakończył przebudowę pałacu, przebudował gmach Akademii i Bramę Szczebrzeską, rozbudował ratusz, remontował kamienice należące do oficjalistów dworskich, przede wszystkim jednak ufundował murowane klasztory bazylianów, bonifratrów i klarysek oraz wzniósł nową dzwonnicę i szpital kolegiacki, zapisując się przydomkiem Joannes Gratiosus (łaskawy). Będąc starostą lubelskim wybudował kancelarię i rezydencję starościńską. Wystawił też okazały barokowy pałac w Łabuniach, gdzie zamieszkał po zrzeczeniu się w 1777 ordynacji na rzecz brata Andrzeja, gdyż nie miał potomka męskiego.
Miał jedną córkę Urszulę. Z żoną żył w separacji. Był typowym sarmatą, nie posiadał intelektualnych zainteresowań. Nosił polskie stroje i przestrzegał obyczajów (pochowany w kontuszu, żupanie, z pasem słuckim). Był wesoły i gościnny. Wysokiego wzrostu, twarzy poważnej, włosu już osiwiałego, wąsów dużych białych - jak opisał go K. Koźmian - nieco się zająkiwał. Słaby był na nogi i na trzcinie się wspierał. Według niektórych opinii najszczęśliwsi byli w jego dobrach ekonomowie, którzy mieli młode i ładne żony. Pozostało szereg jego portretów (Zamość - muzeum, owal 66x51, muzeum diecezjalne, 91x68, kościoły w Tarnogrodzie, Górecku i Józefowie).