Prześladowania Żydów hitlerowcy rozpoczęli od rekwizycji i wysiedlenia ich ze Starego Miasta. W X 1939 okupant utworzył podległą sobie fasadową radę starszych (8 osób), przekształconą rozporządzeniem z 28 XI 1939 w radę żydowską - Judenrat (24 czł., na czele najpierw krótko Bencjan Lubliner, potem Mendel Garfinkiel), nałożył kontrybucję (100 tys. zł). W XI 1939 wprowadzono nakaz noszenia gwiazd Dawida w kolorze żółtym (piersi i plecy), później niebieskich na białych opaskach, przymus pracy (250 osób dziennie do ciężkich robót - robotnik dostawał 2 zł, za pracę dla SS ...4 zł). Do różnych robót w Infułatce trzymano rzemieślników, innych w obozach pracy przy ul. Żdanowskiej (melioracje), Peowiaków, także w Janowicach i Mokrem.
Ginęli pierwsi Żydzi, w II 1940 zamordowano 20-tu. Przy pomocy Judenratu regularnie ograbiano Żydów z majątku, od gminy zażądano od kilku tysięcy dywanów, złota, przejmowano ich domy i firmy. Zorganizowano  żydowską policję (do 20 osób), na której czele stał A. Lipman z Dortmundu (lotnik słynnej eskadry niemieckiej, osobisty znajomy Goeringa). Działał Żydowski Komitet Opiekuńczy, funkcjonował szpital, dom starców, kuchnia ludowa, kursy rzemieślnicze, nawet przedszkole. Na przełomie 1939/1940 zaczęto przesiedlać Żydów na Nowe Miasto.
1 III 1940 wydano obwieszczenie o groźbie zarażenia się tyfusem w dzielnicy żydowskiej. Do III 1940 przybyło ponad 2 tys. Żydów wysiedlonych z innych stron Rzeszy. 4 V 1940 żydowską kompanię robotniczą. W XII 1940 ulokowano w Zamościu kilkuset Żydów z Łodzi, Koła i Włocławka. Wiosną 1941 na Nowym Mieście utworzono getto. W 1939-42 Judenrat zarejestrował 266 urodzeń, 52 małżeństwa i 750 zgonów.
11 IV 1942 (w wigilię Paschy) deportowano z Zamościa 3 tys. Żydów (w tym ok. 700 dzieci do lat 14), wg innych danych 2,5 tys. do 5 tys. Całą ludność zebrano w rynku nowomiejskim, którą bito i poniżano. Skierowano do tłumu ogień, zabijając setki osób na miejscu. Dziesiątki osób ginęło w drodze na stację. Żydów wysłano z rampy przy Orlicz-Dreszera do Bełżca (21 wagonów, nawet po 120 w wagonie). To był zamojski Umschlagplatz, upamiętniony 16 X 2018 żeliwnymi płytami w języku polskim, hebrajskim i angielskim.
W IV 1942 też najbiedniejszych, których nie było stać na wynajęcie mieszkania wypędzono do Komarowa. 1-2 V 1942 do Zamościa przywieziono 2100 Żydów z Dortmundu i Czech, a także Węgier, jeszcze 27 V (inne dane, że 17 i 24 V) odesłanych do Bełżca. Tragiczny był też 11 VIII 1942, gdy 600 Żydów z obozów pracy zgromadzonych na Nowym Rynku zabrano do Bełżca, bądź stracono na miejscu (70 osób), oraz IX 1942 (ok. 400). Ostatnia deportacja rozpoczęła się 16 X 1942. Na miejscu w getcie zabito ok. 500 osób. Wielu z 4 tys. Żydów zginęło w czasie marszu do Izbicy (nielicznym udało się uciec, np. Eliaszowi Epsztajnowi, inni popełniali samobójstwa, np. dr Rosenbusch z synem, siostrzeniec Pereca mec. Goldstein sam dopomniał się hitlerowców o zastrzelenie siebie i rodziny) i dopiero stamtąd wywieziono ich do Bełżca. Dużo złego uczynili nowomiejscy konfidenci żydowscy (Feldstein, Goldhamer, Messinger). Ostatnich 300 Żydów wysłano do obozu pracy w fabryce amunicji. Pozostało 70 Żydów do porządkowania getta.
Po paru dniach zlikwidowano getto, a później również dwa obozy pracy dla Żydów. 2 XI deportowano do Bełżca Judenrat. Później tylko jednostki ukrywały się, głównie dzieci, wychodziły z ukrycia z głodu.
Zaistniały spontaniczne akty samoobrony. W czasie pierwszej akcji deportacyjnej, Samuel-Lome Luksenburg, miejscowy lider organizacji sportowej "Makabi", na rampie kolejowej wezwał Żydów do stawienia oporu, a do oficera SS zwrócił się: Niemcy i tak przegrają wojnę, a za każdego zabitego Żyda, zostanie zabitych 10 Niemców. Zaraz też został zastrzelony przez jednego z SS-manów. Mimo, że jego postawa wzbudziła w getcie zamojskim wielkie poruszenie, nikt jednak nie podjął hasła do stawienia oporu. Zamojscy Żydzi okazali się natomiast specjalistami w budowie kryjówek i schronów, w których można było przebywać po kilkanaście dni, ukrywali się po sadach, kopicach siana, komórkach. Ukrywający się też denuncjowano, często pod pozorem pomocy (M. Bojarczuk wymieniał wysługującego się Niemcom Żurka).
Zostało 70 Żydów do porządkowania getta. Wielu ukrywało się jeszcze. Na rozkaz Niemców straż niszczyła ściany i piwnice. Kilkuset schwytanych trzymano przez 8 dni w kinie "Jutrzenka", a następnie rozstrzelano na żydowskim cmentarzu. Wielu Żydów rozstrzelano w Łabuniach. W ukryciu pozostały tylko jednostki (głównie dzieci), które jednak ginęły z głodu i zimna. Zdarzały się przypadki ukrywania jak i wydawania Żydów.
Przez kilka miesięcy (1942/43) ukrywał się m.in. w polskich domach przy ul. Partyzantów, Hrubieszowskiej, Lipskiej i Zaciszu - Jakub Hersz Griner, który po wojnie jako Grzegorz Pawłowski został księdzem i mieszka w Izraelu (od 2000 prałat honorowy). Zniszczono obydwa cmentarze (w 1942-43 dokonywano na nich rozstrzeliwań), zdewastowano także bóżnice. Duże zasługi w pomocy Żydom mieli lekarze Tadeusz Onyszkiewicz (m.in. ukrywał w szpitalu Rozenową, potwierdzał tę pomoc oficjalny dokument żydowski) i Julian Tyczkowski.
Wśród odznaczonych za ratowanie Żydów "Sprawiedliwy Wśród Narodów Świata" byli zamościanie Halina Błaszczyk (1985). - wtedy w Izbict, także odznaczona Krzyżem Komandorskim OOP (2019), Barbara Pieniak (1992) oraz Helena i Mikołaj Zacharow, rodzina Skrzyńskich - ukrywali Mosze Franka, ob. architekta w Izraelu, Stanisława Bożek (1992). Przez Reginę Jabłońską z Zamościa ukryta została Gabriela Bromberg (ur. 1938) wnuczka Eliasza Epsztajna. Działał założony przez Stefana Sendłaka Komitet Zamojsko-Lubelski Niesienia Pomocy Żydom w Warszawie. Zagładę upamiętniają także Kamienie Pamięci.
Od 2016 z inicjatywy M. Kołcona upamiętniane jest miejsce skąd wywożono zamojskich Żydów, a od 2021 organizowany Marsz Pamięci Żydów Zamojskich kończący się w tamtym miejscu na peronie przy ul. Peowiaków.

 * Skład I-szego Judenratu: przew. Mieczysław Garfinkiel (adwokat), czł.: Bencjon Lubliner, Eljasz Epstein, Wigdor Inlender (kupcy), Szulim Tyszberg, Samuel Kahan (przemysłowcy), Azriel Szeps (krawiec), Stanisław Hernhut (drukarz).
 * Ze wspomnień M. Bojarczuka o 11 IV - Niemcy uformowali żydów w czwórki i policzyli, a kiedy przekonali się, że stan na 21 wagonów jest zbyt duży, zwolnili 50 osób, resztę popędzili na rampę obok ubezpieczalni. Najpierw szli  mężczyźni i kobiet, z tyłu starcy i wózki z dziećmi. Pochód był gęsto otoczony gestapowcami. Od Nowego Miasta do rampy droga była usłana trupami. Niemcy dość często krzyczeli "los", po czym zawsze padał strzał i człowiek zwalał się na bruk. Gdy się znaleźli  już na rampie, jakiś młody Żyd głośno przemawiał, żeby się nie dać tak mordować, że trzeba stawić opór. Nikt go jednak nie słuchał. Żydzi szybko wsiedli do wagonów, by uniknąć strzałów i bicia. Ciasnota była nie do opisania, w jednym wagonie było 150 osób, a na dobitek gestapowcy wagony wysypali wapnem niegaszonym, które pod wpływem pary i wydzielin ludzkich lasowało się i niemiłosiernie gryzło całe ciało. Wagony zostały zaryglowane, a rygle omotano kolczastymi drutami.
 * Adam Mastaliński - 11 VIII 1942. Dziś od rana trwa mordowanie Żydów. Zgromadzono ich na odrutowanym rynku i wybierają ofiary do Bełżca. Wielu zabijano strzałami z rewolweru. Urządzono krwawą łaźnię jak 11 IV. Zastrzelono adwokata Goldsztajna z żoną i córką.
 * I pochód ruszył. Dorośli z dziećmi, niekiedy niesionymi przy piersi. Z przodu i z tyłu, z wymierzonymi lufami karabinów maszynowych ustawionych na ciężarówkach, posuwali się Niemcy. Plamy krwi po szosie Zamość - Izbica długo świadczyły o niesamowitym pochodzie Żydów zamojskich. Nikt nie liczył ilu ich doszło żywych do Izbicy, a ilu zostalo rozstrzelanych po drodze. Ci co doszli żywi nie długo tam przebywali, gdyż w kilka miesięcy potem w Izbicy już ani żywej duszy żydowskiej nie było. (M. Zawrotniak Zbrodnie  niemieckie na Zamojszczyźnie, 1946)
 * W 2002 ambasador Izraela nadał honorowe dyplomy za uratowanie 5-osobowej rodziny krawca Borucha Akermana z Nowego Rynku, ukrywali ich Paweł i Genowefa Ponachajbowie z Pniówka. Na uroczystości gościł jeden z uratowanych 72-letni inż. Emanuel (Menachem) Akerman.
* Wg wyliczeń Tatiany Berenstein wiosną 1941 mieszkało w Zamościu 10 tys. Żydów, w II 1942 - 7500, w IV 1942 - 5000, od końca 1939 do V 1942 przesiedlono tu 2500 Żydów z Rzeszy. Łącznie  wysiedlono Zamościa ponad 8 tys. Żydów.
 * Żydzi w zamojskich księgach meldunkowych przymusowo przesiedleni podczas okupacji – 67 Warszawa, 45 Łódź, 31 Koło, 25 Włocławek, 19 Theresienstadt, 15 Łowicz, 14 Lublin, 11 Dortmund, 10 Kraków i Kraków, 9 Słowacja i Janów, 8 Puławy, 7 Tyszowce, 6 Chełm, 5 Frampol, a także m.in. Kielce, Płock, Gdynia, Kalisz, Bochum, Ostrava.
 * 18 X 1942 ostatecznie zlikwidowano ghetto. Z 12 tys. Żydów w ciągu 1942 wymordowano i wywieziono 9 tys., pozostałe 3 tys. czekało na swoją zagładę. Popędzono ich do Izbicy. Po drodze zastrzelono 50 osób. ("Robotnik" z 15 XI 1942)
 * Tablica z zamojskiego Umschlagplatzu - Z tego miejsca w 1942 roku odjeżdżały pociągi wywożące Żydów z Zamościa i okolicznych miejscowości do niemieckich nazistowskich obozów zagłady. Ku pamięci Żydów polskich, czeskich, niemieckich i austriackich, mieszkańców getta w Zamościu zamordowanych w latach 1939-42
* Rodzice wyrzucili mnie z pociągu między Zamościem i Zwierzyńcem, pociąg jechał do obozu. Znalazły mnie w krzakach psy gajowego. Miałam przy sobie karteczkę "Aida Seidman, urodzona w Zamościu, córka Henryka i Idy. Gajowy Jakub Kryk zabrał mnie do domu. Mieszkaliśmy w lesie. Córka gajowego zaadaptowała mnie i stała się moją matką. Podczas zjazdu ukrywanych dzieci żydowskich w Nowym Jorku podszedł do niej jakiś mężczyzna. Pani z Zamościa? Pani mi przypomina kogoś. Pani mi przypomina mecenasa Seidmana. A co się stało z braćmi - Miałam braci? - Zdziwiła się - Miała pani - dwóch braci i siostrę. Pamiętam ich, bo mecenas Seidman prowadził nasze sprawy majątkowe... (H. Krall Ulica Bornsztajna, w zbiorze Taniec na cudzym weselu, 1993)
 * W 1941 ze Lwowa wróciło do Zamościa rodzeństwo Marii Garfinkiel, siostra Ruchla (1916) i brat Mojżesz zw. Mońkiem (1920). Wierząc w opiekę szwagra Garfinkiela, prezesa Judenratu, zabrała ich do siebie. Moniek kolegował z Ludwikiem (Ludkiem) Rubinsonem (1921). Pewnego dnia postanowili się zabawić. Ludek pożyczył od młodego krawca Szulca patefon. Do młodych dołączył Jungman i Edward Kahan, syn Hersza współwłaściciela młyna przy ul. Młyńskiej. W czasie zabawy nadjechało gestapo. Gestapowcy Kolb i Langkrammer wyprowadzili młodego Jungmana, z którym odjechali  dorożką. Ludwikowi kazali stawić się następnego dnia na gestapo. Rodzina próbował interweniować u prezesa Mieczysława Garfinkiela. Ten kazał młodemu Rubinsonowi bezwzględnie stawić się na gestapo. Obaj chłopcy zostali rozstrzelani na Rotundzie.
 * Wg Teatr Brama Grodzka - W Zamościu policja żydowska została utworzona dopiero na przełomie 1941/1942. Przed jej powołaniem funkcjonowała formacj o podobnych zadaniach, tzw. Mocni. Kadry policji żydowskiej powiększono po przybyciu transportów Żydów czeskich i niemieckich. Było ich najpierw 10, a potem 20. W Zamościu jak  wskazują relacje i wspomnienia, Służba Porządkowa nie odegrała aż tak złowrogiej roli, jak w innych getta w Polsce. Jednak wiele wspomnień pokazuje alienowanie się policjantów.