Powstało w wyniku przekształcenia przedwojennego gimnazjum męskiego (osobne hasło), czynne od 1949 (584 uczniów), jako szkoła 4-klasowa, od 1965 koedukacyjna. W 1951-56 bez patrona (chciano narzucić Janka Krasickiego). Od 1997/98 z klasą biologiczno-medyczną i humanistyczno-publicystyczną. W 1998/99 było 1046 uczniów (34 klasy), na studia dostaje się 90% maturzystów. 100% grona ma wyższe wykształcenie. W 1916-98 szkołę ukończyło 7470 absolwentów, uczyło 301 profesorów. 2000/1 - 1135 uczniów i 68 nauczycieli (w tym 15 niepełnozatrudnionych). W 1916-96 szkołę ukończyło 6741 absolwentów, a od 1945 uczyło 191 profesorów.
Licealiści odnosili sukcesy na międzynarodowych olimpiadach chemicznych: złote medale Zbigniew Brzózka (1972) i Mateusz Szczygieł (2014) oraz srebrny Sławomir Cybulski i  brązowy Włodzimierz Kuśmierczuk (osobne hasło: Chemicy Teofila Lawgmina). W olimpiadach centralnych w 1957-2015 uczestniczyło 197 uczniów, najwięcej Zygmunta Kamińskiego - 68 (społeczeństwo, unia europejska i inne) i Teofila Lawgmina (osobne hasło) - 39, ponadto Grażyny Smyk - 13 (biologia, ekologia, ochrona środowiska). Były też sukcesy m.in. w astronomii (1980 - II m.). Pod koniec l. 90. Liceum miało najwięcej w wojew. zamojskim olimpijczyków na szczeblu centralnym. W bibliotece 35 tys. tomów (2003). W 2014 szkoła gościła Prezydenta RP Bronisława Komorowskiego. W 2019 w związku z przystąpieniem do renowacji obiektu Akademii Zamojskiej Liceum na kilka lat przeniesiono do Pałacu Zamoyskich - naukę w nim rozpoczęło 967 uczniów, w tym 365 w dziesięciu I klasach.
W II 2024 szkoła po czterech latach wróciła z pałacu do gmachu Akademii (960 uczniów, 31 klas).
Do zasłużonych pedagogów należeli też: fizycy Władysław Borkowski (osobne hasło) "Piksafon" i Henryk Rodzik (osobne hasło), historycy Franciszek Buszek (osobne hasło) "Busio" i Jan Kuna (osobne hasło), anglista Jeremi Dragan (osobne hasło), wuefiści Eugeniusz Hajkowski (osobne hasło) i Jerzy Suchodół (osobne hasło), rusycystka Leokadia Jackiewiczowa (osobne hasło) "Bukwa", matematyczka Franciszka Żalińska-Górska (osobne hasło) "Frania". 8 III 1993 powstało Stowarzyszenie Absolwentów i Profesorów I LO (prezes Jerzy Liberadzki).
Dyrektorzy: 1944-53 i 1957-71 Michał Bojarczuk, 1953-57 Kazimierz Mazurek, 1971-92 Bolesław Hass (osobne hasła), 1992-97 Zygfryd Bielecki, 1997-2002 Halina Chwiejczak, 2002-2017 Zygmunt Kamiński (1960), 2017-2023 Bożena Krupa, od 2023 Agnieszka Kowal. Osobne hasło: Absolwenci Gimnazjum i Liceum Męskiego.


 * Podczas wręczania sztandaru 29 IV 1962 przemawiali Melchior Wańkowicz (gość) i Marek Grechuta (uczeń).
 * Wnętrze było raczej ponure, Wysokie, sklepione łukami korytarze, małe okna powodowały ciągły półmrok. Podłogi nasycone naftą czy ropą naftową miały załatwić problem właściwych warunków higieny. Powodowały zaś ciągły smród. Codziennie, 10 minut przed dwunastą w południe rozlegał się ryk lwa. Król wszelakiego zwierza domagał się obiadu. Wychodziło to nam zresztą na dobre. W tamtych czasach rzadko kto miał zegarek. (ze wspomnień absolwenta Liceum, za "Tygodnikiem Zamojskim", 2016).
 * Grono pedagogiczne w 1966 - Michał Bojarczuk dyrektor, propedeutyka, filozofia, Cesława Bulak geografia, Lucja Burda biologia, Janina Deczkowska łacina, Franciszka Górska matematyka, Eugeniusz Hajkowski wf, Anna Kołodziejczyk polski, Jan Kuna historia, Teofil Lawgmin chemia, Maria Markiewicz polski, Danuta Pajdosz historia, Jerzy Polkowski angielski, Marian Pieszko geografia, Henryk Rodzik fizyka, Julia Rodzik polski, Anna Rypulak matematyka, Bogumiła Sawa historia, Zdzisław Składaniec fizyka, Jerzy Suchodół p.w, Alina Ukleja rysunek, Janusz Wołoch technika, Władysław Zawadzki rosyjski.
 * Popularne było w Zamościu powiedzenie o "Trzech kosach", odnosiło się do trzech bardzo wymagających, w pozytywnym tego słowa znaczeniu nauczycielek: Franciszki Górskiej matematyczki, Krystyny Kazubównej polonistki i Marii Słowik łacinniczki.
 * Portrety olejne pierwszych sześciu dyrektorów od Lewickiego do Bieleckiego namalował Bolesław Kiszka z Chomęcisk (reprod. w wyd. jubileuszowym szkoły z 2001)