Powstało w wyniku przekształcenia przedwojennego gimnazjum żeńskiego, czynne od 1949. W 1963-65 wzniesiono obecną siedzibę szkoły (proj. Tadeusz Węglarski) przy ul. Partyzantów (dotąd w gmachu Akademii). W 1974-95 wraz z LO dla Pracujących i LO Korespondencyjnym (otwarte w 1957) tworzyło Zespół Szkół Ogólnokształcących. Do 1969 gimnazjum i liceum ukończyły 1942 uczennice (od 1967 szkoła koedukacyjna), do tego czasu pracowało prawie 200 nauczycieli. W 1970-2016 szkoła miała 92 olimpijczyków (najwięcej 22 prof. Franciszek Kapłun - j. ros., 12 H. Rycyk - biologia, 12 J. Socha - ekologia, 7 K. Musiał - fizyka, 6 T. Konior - geografia). Największe sukcesy na międzynarodowych olimpiadach to srebrny medal Jarosława Jakubiaka - biologia (Praga 1992) i wyróżnienie Leszka Winniczuka - matematyka (Stambuł 1993), udział Paweł Wierzbicki - matematyka (Katowice 1998), który był sześciokrotnym olimpijczykiem (chemiczne 1996, 97, fizyczne 1996, 97, 98, matematyczna 1997).
W gronie pedagogicznym przez 77 lat obecne było nazwisko Kabas: Julia Kabas (w-f, 42 lata), a następnie Krystyna Kabas (od 1967, plastyka). Do najbardziej zasłużonych nauczycieli należeli też m.in. Lucyna Kniaziowa (polonistka, 35 lata), Maria Markuszewska "Madame" (j. francuski, 32 lata), Janina Deczkowska (łacina), Wanda Sokołowska (j. rosyjski, 37 lat, 10 olimpijczyków), Paweł Bednarz (historia), Helena i Jan Tymoszowie (matematyczka i polonista wspólnie przez ćwierć wieku), potem Eleonora Tymosz (polonistka, 33 lata, w 1981 p.o. dyrektora), Zofia Orzechowska (chemia), Józefa Jakoniewska (geografia), a z później uczących ponad 30-letni staż mieli Henryka Rycyk (biologia), Katarzyna Batorska, Zofia Żbikowska, Ewa Chudoba. W ciągu 100 lat w szkole pracowało 420 nauczycieli.
Dyrektorzy: 1945-50 Maria Kaczyńska, 1944-45 Stanisława Żochowska, 1950-53 Hanna Porębska, 1953-68 Kazimierz Macias, 1968-75 Zdzisław Bielecki, 1975-78 Wacław Frączek, 1978-82 Antoni Huszalak, 1982 Eleonora Tymosz, 1982-90 Tadeusz Staniszewski, 1990-92 Henryk Poździk, 1992-97 Jadwiga Socha, 1997-2008 Ireneusz Hajduk, od 2008 Beata Chmura (1961). Osobne hasło: Absolwenci Gimnazjum i Liceum Żeńskiego.
* 9 czerwca 1965 kroczył ulicami Zamościa barwny korowód żaków, rycerzy i pięknych dam. Dziewczęta z orkiestrą niosły krzesła, stoliki, cyrkle i tablice, pomoce naukowe. Chodnikiem. nauczyciele. To II LO szło na swoje. (za B. Sawą)
* Grono pedagogiczne w 1966 - Kazimierz Macias dyrektor, propedeutyka filozofii, Halina Ogrodnik zastępca, biologia, Katarzyna Batorska matematyka, Paweł Bednarz historia, Maria Cichoń chemia, Janina Deczkowska łacina, Jan Fiedurek matematyka, Stanisław Filipowicz fizyka, Anna Hospodarzewska rysunek, Helena Iwańciów polski, Józefa Jakoniewska geografia, Julia Kabas wf, Franciszek Kapłun rosyjski, Teresa Karchut biblioteka, Lucyna Kniaź polski, Zofia Machowska historia, Maria Margol maszynopisanie, Teresa Margol angielski, Kazimierz Musiał fizyka, Lucyna Ogórek biologia, Zofia Orzechowska chemia, Róża Popek prace ręczne, Henryk Rycyk biologia, Wanda Sokołowska rosyjski, Maria Trybała pw, Eleonora Tymosz rosyjski, Helena Tymosz matematyka, Jan Tymosz polski.
